Zacznijmy od tego, że skrót GMP oznacza Dobrą Praktykę Wytwarzania (ang. Good Manufacturing Practice), która opisuje minimalne standardy podczas wytwarzania, badania i dystrybucji leków tak, aby leki były niezmiennie odpowiedniej jakości, odpowiednie do zamierzonego stosowania, spełniały wymagania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lub pozwolenia na badania kliniczne i były bezpieczne dla pacjenta.
Oprócz leków wymagania GMP są w odpowiednim zakresie stosowane w odniesieniu do substancji czynnych, suplementów diety, kosmetyków i wyrobów medycznych.
Wymagania prawne
Za prekursora wymagań GMP uważa się ustawę federalną, którą prezydent Roosevelt podpisał w 1938 r. po tym jak rok wcześniej wycofano z rynku USA Eliksir Sulfanilamidu, który zawierał w swoim składzie trujący glikol dietylenowy nieuwzględniony w składzie na etykiecie produktu i który doprowadził do śmierci 107 osób, w większości dzieci.
Ustawa federalna wprowadziła m.in. wymóg wykazania, że nowe leki są bezpieczne przed ich wprowadzeniem na rynek, poszerzoną kontrolę, standardy dotyczące tożsamości i jakości oraz urzędowe inspekcje fabryk [1]. Stąd już tylko krok do współczesnych regulacji prawnych GMP, których przestrzeganie nadzorują odpowiednie urzędy państwowe (zob. Tab. 1). [2,3,4]
Tab. 1 Główne regulacje prawne GMP
| Kraj/Region | Organ | Wymagania |
| Unia Europejska | Komisja Europejska | EudraLex-Volume4-Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines |
| Polska | Ministerstwo Zdrowia | Rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie Dobrej Praktyki Wytwarzania |
| USA | Food and Drug Administration | FDA 21 Code of Federal Regulations Parts 210 and 211 |
Ogólne wymagania GMP
Zapewne można zadać sobie pytanie po co nam GMP, skoro mamy kontrolę jakości leków? Faktycznie, do końca lat siedemdziesiątych XX wieku strażnikiem bezpieczeństwa i skuteczności leków były głównie badania kontroli jakości (KJ). Problem polega jednak na tym, że badania KJ wykonuje się na próbach, które powinny być reprezentatywne dla całej serii leku, a niektóre błędy takie jak zanieczyszczenie produktu, pomieszanie opakowań czy brak sterylności, nie występują w sposób jednolity w całej serii i trudno je wykryć podczas badań KJ. Wymagań GMP jest wiele – w Tab. 2 przedstawiono wybór dziesięciu kluczowych.
Tab. 2 Kluczowe wymagania GMP
| L.p. | Wymaganie |
| 1 | Musi być wdrożony System Zapewnienia Jakości w wytwarzaniu produktów leczniczych. |
| 2 | Procesy muszą być dokumentowane w czasie ich realizacji. |
| 3 | Krytyczne etapy produkcji muszą być zwalidowane. |
| 4 | Urządzenia i obiekty muszą być odpowiednio zaprojektowane, skwalifikowane i utrzymywane. |
| 5 | Systemy skomputeryzowane muszą być zwalidowane. |
| 6 | Pracownicy muszą być kompetentni i odpowiednio przeszkoleni. |
| 7 | Produkty muszą być chronione przed kontaminacją i pomieszaniem. |
| 8 | Musi być opracowany i stosowany program higieny. |
| 9 | Należy prowadzić inspekcje wewnętrzne. |
| 10 | Należy rejestrować i rozpatrywać reklamacje oraz zapewniać system wycofywania serii produktu leczniczego z obrotu. |
Skutki nieprzestrzegania GMP
Brak i nieprzestrzeganie wymagań GMP pomimo coraz bardziej rygorystycznych wymagań prawnych dalej prowadzi do zagrożenia zdrowia i życia pacjentów. Oto kilka przykładów.
2023, Wielka Brytania, Australia, Legency Remedies
Problem: W roztworze soli fizjologicznej 0,9% NaCl wytwarzanej przez indyjskiego producenta Legency Remedies stwierdzono zanieczyszczenie bakteriami Ralstonia pickettii. [5]
Skutki: W Wielkiej Brytanii zarejestrowano 3 potwierdzone przypadki bakteryjnego zakażenia krwi u pacjentów z obniżoną odpornością, którzy korzystali z wadliwych roztworów soli, a w Australii 43 podejrzane przypadki oraz jeden zgon starszej osoby, u której stwierdzono te bakterie. W Australii i Wielkiej Brytanii wycofano z obrotu serie wytwarzane przez tego wytwórcę od kwietnia do listopada 2023 r.
Przyczyny: Obecność bakterii Ralstonia pickettii w systemach wodnych lub liniach napełniających, brak skutecznego monitoringu mikrobiologicznego, brak odpowiednich działań wyjaśniających przyczynę rzeczywistą i niewłaściwe działania korygujące i zapobiegawcze po wystąpieniu wyniku powyżej dopuszczalnych limitów.
2020, Indie, Digital Vision Pharmaceuticals
Problem: W syropie na kaszel ColdBest-PC dla dzieci produkowanym przez indyjską firmę Digital Vision Pharmaceuticals stwierdzono ok. 35% stężenie toksycznego glikolu dietylenowego. [6]
Skutki: Po spożyciu tego produktu zmarło ponad 9 dzieci w północnych Indiach z powodu ostrej niewydolności nerek powiązanej z zatruciem glikolem dietylenowym.
Przyczyny: Bezpośrednią przyczyną było zanieczyszczenie surowca – glikolu propylenowego. Rzeczywistą przyczyną tej tragedii było nieprzestrzeganie systemowych wymagań GMP dotyczących zwalniania surowców do produkcji, kwalifikacji dostawcy, badania zanieczyszczeń w surowcu i produkcie gotowym, walidacji, niewłaściwej kontroli procesu i braku odpowiedniego nadzoru.
2020, USA, Luminex Corporation
Problem: Wyrób medyczny stosowany do celów diagnostycznych działał w sposób wadliwy, co doprowadziło do niezdiagnozowania infekcji bakterią Pseudomonas u pacjenta. [7]
Skutki: Terapia antybiotykowa została opóźniona o kilka dni do czasu postawienia właściwej diagnozy, ale niestety pacjent zmarł dwa dni później.
Przyczyny: Brak walidacji procesu po wprowadzaniu zmian i stwierdzeniu odchyleń w procesie, niewłaściwe działania korygujące i prewencyjne, brak właściwego nadzoru nad działaniami serwisowymi, brak skutecznego systemu wycofania produktu z rynku.
2018, Zanieczyszczenie nitrozoaminą, globalny zakres, różni wytwórcy
Problem: W 2018 r. zanieczyszczenie N-nitrozodimetylamina (NDMA) zostało wykryte podczas badań kontroli jakości przez Prinston Pharmaceuticals Inc., amerykańskiego wytwórcę Valsartanu, który poinformował FDA o obecności takiego zanieczyszczenia w substancji czynnej i wstrzymał działania produkcyjne ze względu na kancerogenność NDMA. [8]
Skutki: Tylko w USA wycofano ponad 1200 serii produktów z grupy sartanów, a liczne wycofania miały też miejsce w Unii Europejskiej i innych krajach.
Przyczyny: Brak właściwego nadzoru nad dostawcami substancji czynnych, brak odpowiedniej kontroli zmian dotyczącej wytwarzania substancji czynnych, nieodpowiednia walidacja procesu.
Podsumowanie
GMP, czyli Dobra Praktyka Wytwarzania to wytyczne dla producentów leków i niektórych innych produktów, w dużej mierze mające charakter wymagań prawnych. Głównym celem tych wymagań jest określenie minimalnych standardów dla zapewnienia odpowiedniej jakości leków i bezpieczeństwa pacjenta, a przestrzeganie tych wymagań nadzorują odpowiednie urzędy państwowe. Wymagania GMP muszą być transponowane do Systemu Zapewnienia Jakości i skutecznie realizowane w firmie farmaceutycznej. Przestrzeganie wymagań GMP jest jednym z kluczowych filarów biznesu firm farmaceutycznych, a skutki nieprzestrzegania wymagań GMP mogą być tragiczne dla pacjentów i rujnujące dla biznesu firmy. Odpowiednie kompetencje i postawa pracowników, a w szczególności liderów firm farmaceutycznych w zakresie przestrzegania GMP ma zasadnicze znaczenie dla bezpieczeństwa pacjenta i biznesowego sukcesu firmy wytwarzającej leki – wyjątkowych produktów, których wszyscy potrzebujemy.
Źródła
- The Sulfanilamide Disaster (FDA)
- EudraLex Volume 4 – Good Manufacturing Practice (GMP) Guidelines
- US FDA Code of Federal Regulations Title 21 Part 210
- US FDA Code of Federal Regulations Title 21 Part 211
- Recall of 0.9% Sodium Chloride Solutions – Legency Remedies
- Production, Sale of Coldbest-PC Cough Syrup Halted After 9 Infants Die
- FDA Warning Letter to Luminex Corporation (2020)
- FDA Newsroom – ARB Medication Class Investigation
Andrzej Szarmanski
Pharma GMP
www.pharma-gmp.com